Nato a Suma, quartiere della città di Kōbe, in Giappone. Durante la seconda guerra mondiale viene evacuato nella prefettura di Tottori. A partire dal 1946, durante i tempi in cui frequenta la scuola media a Kobe, inizia a disegnare manga e tre anni dopo viene influenzato dalla lettura di Metropolis di Osamu Tezuka. A partire dal 1951 inizia a pubblicare opere utilizzando lo pseudonimo di Mitsuteru Yokoyama.
Dopo aver conseguito il diploma a Kobe trova lavoro presso una banca, il complesso dove lavora in futuro prenderà il nome di Sumitomo Mitsui Banking Corporation, ma lascia l'attività dopo 4 mesi, e successivamente, sempre per poco tempo viene impiegato nella fabbrica di biciclette di un amico nella città di Sakai, nella prefettura di Osaka. Nel 1955 entra nel settore pubblicitario per una società cinematografica con sede a Kobe, continua a disegnare manga nel tempo libero, rivolgendosi alle case editrici dedite al sistema di Kashi-hon (manga a noleggio). Debutta, grazie all'editore Tokudo di Osaka, con "Otonashi no Ken", volume unico nel 1955. Il successivo lavoro è "Shiroyuri Monogatari", la sua prima serializzazione. Nel 1956, dopo essersi dimesso dal suo ultimo incarico per dedicarsi ai manga, ottiene uno strepitoso successo con "Tetsujin 28-go" (1956 - 1966), paragonabile a quello di Astro Boy, l'opera viene adattata più volte in un anime, il primo di 96 episodi venne trasmesso negli anni 1963 - 1965. Dal giovane protagonista Shotaro deriva il termine "shotacon" diffuso successivamente.
Si trasferisce a Tokyo e nel 1964 crea la "Hikari Production". Grazie anche alle sue passate esperienze nel mondo del cinema crea varie opere visivamente spettacolari di fantascienza come "Giant Robo" (1967 - 1968) e "Babel ni-sei", più celebre con il titolo di "Babil Junior" (1971 - 1973); entrambe le serie ottengono adattamenti animati di successo. Yokoyama si dimostra capace di cambiare completamente genere con "Mahoutsukai Sally" (1966 - 1967), dove narra di una ragazza dai poteri magici. Il suo adattamento animato, avvenuto a partire dal 5 dicembre del 1966, lo rende il primo anime shōjo di cui si ha notizia, in quanto Himitsu no Akko-chan pur essendo precedente, il manga è infatti iniziato nel 1962, ottiene l'adattamento animato solo nel 1969. L'autore crea anche diverse storie incentrate sui ninja come nel caso di "Kamen no Ninja Akakage" (1966 - 1967).
Eclettico, con "Suikoden" (1967–1971) e "Sangokushi" (1971–1987) l'autore inizia ad adattare materiale tratto dalla storia della Cina e del Giappone con particolare dovizia nei dettagli. I suoi riconoscimenti arrivano successivamente, nel 1991 conquista il premio d'eccellenza al Japan Cartoonists Association proprio per "Sangokush e nel 2004 ottiene Il premio del Ministro dell' Educazione, Cultura, Sport, Scienze e Tecnologia della Japan Cartoonists Association Award
Esperto nel mahjong, bevitore e fumatore, era appassionato delle corse dei cavalli, tanto da esserne proprietario di alcuni esemplari, custoditi nel villaggio di Miho (prefettura di Ibaraki). Nel mese di luglio del 1997 viene ricoverato in ospedale a causa di un infarto. Operato d'urgenza riesce a riprendersi dopo una lunga una pausa. Nel 1999 soffre di una grave malattia per cui viene sottoposto a cure mediche.
Nella mattina del 15 aprile del 2004, un incendio divampa nella sua abitazione a Tokyo, mentre era convalescente a letto. Secondo la ricostruzione degli eventi quella mattina le due sorelle risiedevano nella sua abitazione. Una di loro, nel sentire uno strano rumore provenire dalla stanza del fratello, controlla trovando il letto in fiamme. Nell'evento entrambe le donne rimangono ferite. Tre anni prima l'autore si era rotto una gamba e aveva difficoltà deambulatorie. Le ustioni riportante lo inducono in coma, Muore quella sera all'età di 69 anni. Visto il posaceneri ritrovato dalla polizia accanto al letto, si è ipotizzato come causa scatenante dell'incendio il mancato spegnimento di una sigaretta.
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