Nato a Lincoln (Nebraska), il suo interesse per il disegno inizia in gioventù quando crea fumetti per il suo giornale del liceo con il compagno William Hanna. Il suo primo lavoro di animazione è per la Winkler Pictures di Charles Mintz, e poi per Ub Iwerks, dove lavora sulla serie Flip the Frog. Dopo l'Iwerks Studio lavora alla Leon Schlesinger Productions per diversi anni come membro dell'unità di animazione di Tex Avery. Dopo di che segue Avery alla Metro-Goldwyn-Mayer, lavorando per i primi tre cortometraggi in questo nuovo studio, ma presto si trasferisce nell'unità di William Hanna e Joseph Barbera. Il primo accreditamento di Spence su Tom & Jerry fu il corto Dichiarazione di guerra (1943), che riceve un Oscar come miglior cortometraggio d'animazione. Quando la MGM chiude la sua divisione di animazione nel 1958, Spence si unisce ai suoi ex capi alla Hanna-Barbera Productions lavorando per molte serie televisive, tra cui Jonny Quest (1964), Frankenstein, Jr. and the Impossibles (1966) e I figli degli Antenati (1971). In aggiunta al suo lavoro per la Hanna-Barbera, Spence lavora anche per Chuck Jones (Horton e i piccoli amici di Chistaqua), la DePatie-Freleng Enterprises (Roland and Rattfink, The Ant and the Aardvark) e Ralph Bakshi (Coonskin, Wizards e Il Signore degli Anelli). Nel 1986 Spence riceve il Winsor McCay Award dall'ASIFA-Hollywood per la sua carriera nel campo dell'animazione. Muore d’infarto miocardico acuto a Dallas nel 1995.
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